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微流控技術(shù)

微流控（microfluidics）是一種精確控制和操控微尺度流體， 以在微納米尺度空間中對流體進(jìn)行操控為主要特征的科學(xué)技術(shù)，具有將生物、化學(xué)等實驗室的基本功能諸如樣品制備、反應(yīng)、分離和檢測等縮微到一個幾平方厘米芯片上的能力，其基本特征和最大優(yōu)勢是多種單元技術(shù)在整體可控的微小平臺上靈活組合、規(guī)模集成。是一個涉及了工程學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、微加工和生物工程等領(lǐng)域的交叉學(xué)科。

微流控技術(shù)是MEMS技術(shù)在流體處理方面的一個重要分支，由于這一技術(shù)是生物芯片的基石，2003年被福布斯（Forbes）雜志評為影響人類未來15件最重要的發(fā)明之一。 

微流控芯片

微流控芯片(MicrofluidicChip) ，又稱為芯片實驗室(Lab-on-a-Chip)或生物 芯片。是利用MEMS技術(shù)將一個大型實驗室系統(tǒng)縮微在一個玻璃或塑料基板上，從而復(fù)制復(fù)雜的生物學(xué)和化學(xué)反應(yīng)全過程，快速自動地完成實驗。其特征是在微米級尺度構(gòu)造出容納流體的通道、反應(yīng)室和其它功能 部件，操控微米體積的流體在微小空間中的運動過程，從而構(gòu)建完整的化學(xué)或生物實驗室。

這一技術(shù)將給基因、免疫、微生物和臨床化學(xué)等診斷領(lǐng)域帶來顛覆性突破，使威脅人類健康的諸多疾病如癌癥、心腦血管疾病的早期診斷和預(yù)防成為可能。生物芯片與生物靶向藥物的結(jié)合，推動臨床醫(yī)學(xué)全面走向個性化醫(yī)療診療。

隨著微流控芯片技術(shù)的逐漸展開及微分析技術(shù)的需求，芯片構(gòu)型設(shè)計越加豐富，出現(xiàn)了一系列形式各異、具有多種微通道網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的芯片構(gòu)型。如電泳芯片分離通道的網(wǎng)絡(luò)形狀主要有：直線型、螺旋型、彎曲蛇形、多邊形、折疊形等。由于生化分析的復(fù)雜性和多樣性需求，微流控芯片技術(shù)的發(fā)展趨于組合化和集成化，經(jīng)常需在一塊芯片基片上集成多種功能單元，如化學(xué)反應(yīng)器、生物反應(yīng)器、過濾裝置等以進(jìn)行多種樣品的分析檢測，以用于DNA測序和突變點檢測，氨基酸、蛋白質(zhì)、細(xì)胞檢測和藥物篩選等。

基于高通量快速分離的需要，多通道陣列并行操作是微流控芯片的發(fā)展趨勢，芯片通道數(shù)量已從最初的12通道、96通道，發(fā)展到384通道。

微流控芯片的制備

微流控芯片通過微細(xì)加工技術(shù)集成各種不同功能的單元，如微反應(yīng)池、微泵、微閥、檢測單元等。微通道加工技術(shù)與以硅材料二維和淺深度加工為主的集成電路芯片不同。微流控芯片微通道的兩個重要指標(biāo)是深寬比和微通道界面形狀。

深寬比指在基片上形成的微結(jié)構(gòu)的深度特征與寬度特征之比，高深寬比結(jié)構(gòu)加工難度較大。對于直接加工法，形狀特征與腐蝕的方向性有關(guān)，即各向同性或各向異性會形成不同的幾何形貌特征；對于復(fù)制加工方法，如熱模壓和模塑法等，微通道幾何形狀直接與模板形狀及加工工藝有關(guān)。

1、微流控芯片的材料

微流控芯片結(jié)構(gòu)設(shè)計選取材料時考慮的主要因素是：

① 優(yōu)良的加工性能，便于大批量生產(chǎn)以降低費用。 

② 生物相容性或化學(xué)惰性，不影響分析試劑、藥物的化學(xué)性質(zhì)；

③ 散熱和絕緣性；

④ 良好的光透性能，適應(yīng)光學(xué)檢測的要求。

另外還要考慮材料的電滲流特性、表面可修飾性及可密封性能等。

到目前為止，制作微流控芯片的材料主要有：硅、玻璃、石英、高聚物、陶瓷、紙等。選擇合適的材料對于制作工藝選擇和微流控芯片的成功應(yīng)用非常重要。

（1） 硅材料

單晶硅是最先嘗試使用的芯片基材。硅及二氧化硅具有良好的化學(xué)惰性和熱穩(wěn)定性，而且硅的微細(xì)加工技術(shù)已趨成熟。即使復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，也可用整體和表面微加工技術(shù)進(jìn)行高精度的復(fù)制。

硅材料的缺點在于易碎、成本高、不透光、電絕緣性差且表面化學(xué)行為復(fù)雜等，雖然較厚的氧化層（>15 μm）可以提高其絕緣層，但厚氧化層尚無成熟的鍵合方法。上述缺點限制了硅材料在微流控芯片中的廣泛應(yīng)用。但由于硅和聚合物材料間的粘附系數(shù)小，故現(xiàn)常用來制作聚合物微通道芯片時所用到的模具。

（2） 玻璃

玻璃和石英彌補了單晶硅在電學(xué)和光學(xué)方面的不足，價廉、易得，具有良好的電滲性和良好的光學(xué)性質(zhì)，為微系統(tǒng)的故障診斷和光學(xué)檢測提供了便利條件；  然而，玻璃和石英微流控芯片存在著制作工藝復(fù)雜，加工成本過高.

而且使用玻璃和石英作基體材料時，通常使用各向同性腐蝕技術(shù)，很難獲得高深寬比的微結(jié)構(gòu)，深度刻蝕困難，鍵合溫度高和鍵合成品率低，使芯片性能難以改善，且需要相應(yīng)的潔凈條件和制作設(shè)備，工藝過程復(fù)雜。 

要想制作對液體操控所必需的微泵和微閥是非常困難的。這些都限制了玻璃微芯片的普及化和深度產(chǎn)業(yè)化。

（3） 高分子聚合物

與硅和玻璃相比，聚合物材料種類多、選擇面廣、價格便宜，具有良好的絕緣性和透光性，可施加高電場實現(xiàn)快速分離，成型容易、批量生產(chǎn)成本低，易獲得高深寬比的微結(jié)構(gòu)，微通道表面一般不需或僅需較少修飾，絕大部分聚合物材料對生物樣品或化學(xué)樣品具有相容性，更適合于一次性使用，具有廣闊的應(yīng)用前景，已引起國內(nèi)外極大的關(guān)注。

用于制作微流控芯片的聚合物主要可分為三類：熱塑性聚合物、固化型聚合物和溶劑揮發(fā)型聚合物。熱塑性聚合物有聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚碳酸酯（PC）和聚乙烯（PE）等；固化型聚合物有聚二甲基硅氧烷（PDMS）、環(huán)氧樹脂和聚氨酯等；溶劑揮發(fā)型聚合物有丙烯酸、橡膠和氟塑料等。其中，常用的有PMMA和PDMS。

PMMA材料具有良好的電絕緣性，可施加高電場進(jìn)行快速分離。透光性好，成本低，成型容易，可選擇多種加工方法，如模壓法、注塑法、準(zhǔn)分子激光微刻蝕加工等，現(xiàn)已得到了極為廣泛的應(yīng)用。

彈性高分子材料PDMS（又稱硅橡膠），具有價格便宜，絕緣性好，無毒；它的透光性好，能透過250 nm以上的紫外光與可見光，易于檢測；成型容易，批量生產(chǎn)成本低等優(yōu)點。但PDMS材料制成的微結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性較差，疏水性較強(qiáng)，經(jīng)常需要進(jìn)行特別處理來進(jìn)行改進(jìn)。

選擇聚合物做芯片材料時，應(yīng)根據(jù)加工工藝、應(yīng)用環(huán)境及檢測方法等諸多因素和聚合物的光電、機(jī)械及化學(xué)性質(zhì)選擇適用的類型，并注意聚合物材料在所使用的環(huán)境下的惰性、電絕緣性、熱性能和表面合適的修飾改性方法等。一般應(yīng)注意以下幾個方面的問題：

① 良好的加工性

不同的加工方法對聚合物的加工性有不同的要求。 由于微通道的構(gòu)型越來越趨于復(fù)雜，高深寬比的微通道的優(yōu)點很多，所以聚合物材料應(yīng)具有良好的加工性。

② 良好的電絕緣性和熱性能

由于微流控芯片中的液體驅(qū)動經(jīng)常采用電驅(qū)動方式，而且芯片經(jīng)常被用于進(jìn)行電泳分離，加高壓電場會產(chǎn)生熱量，高溫或局部高溫都會對分離效果造成影響，所以材料應(yīng)有良好的電絕緣性和熱性能。

③ 良好的光學(xué)性質(zhì)

對于熒光檢測和紫外檢測而言，材料必須在相應(yīng)的波長范圍內(nèi)有良好的透光性，才能進(jìn)行有效的檢測。

④ 表面易于修飾改性

聚合物材料的表面易于進(jìn)行改性，如通過紫外、等離子體、激光和化學(xué)處理等，不僅可改變電滲流，而且還可減少樣品的的吸附。

⑤ 在使用條件下材料呈化學(xué)惰性

由于在微分析操作中經(jīng)常要接觸到各種試劑，需要一定抗溶劑能力和耐酸堿能力，因此，在所采用的分析條件下材料應(yīng)是惰性的。

⑥ 根據(jù)應(yīng)用場合合理選擇

當(dāng)制作普通微流控芯片時，可選用軟化溫度較低的材料，如有機(jī)玻璃或聚苯乙烯；制作PCR與CE集成芯片時，可選用軟化溫度較高的材料，如聚碳酸酯或聚丙烯等。

（4）  陶瓷

陶瓷材料易碎、透光性不好，但耐高溫，有較高的抗壓強(qiáng)度，采用軟刻蝕或激光加工可制出微通道，適于極限惡劣條件下使用，如航空、太空試驗和極地考察等。

（5） 紙

微流控紙芯片（lab-on-paper，紙上微型實驗室）是近幾年發(fā)展的一種新型微流控芯片。用紙張作為基底代替硅、玻璃、高聚物等材料，通過各種加工技術(shù)，在紙上加工出具有一定結(jié)構(gòu)的親/疏水微細(xì)通道網(wǎng)絡(luò)及相關(guān)分析器件。

與傳統(tǒng)的硅、玻璃、高聚物微流控芯片相比，微流控紙芯片具有如下優(yōu)點：

① 成本更低。紙張來源豐富，且其價格遠(yuǎn)低于硅、玻璃/石英、甚至高聚物等材質(zhì)；可通過簡單的光刻、蠟印、噴墨打印、繪圖等方式制作二維紙芯片，或通過簡單的折紙或多層紙片疊加的方法制作三維紙芯片，因此紙芯片制作簡便，其加工成本遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)微流控芯片。

② 分析系統(tǒng)更易微型化、便攜化。濾紙本身具有很強(qiáng)的毛細(xì)管作用，經(jīng)圖案化疏水性處理即能引導(dǎo)溶液有序流動，因此無需外置的驅(qū)動泵；紙張薄，質(zhì)地輕，且可折疊，因此易于保存和運輸。

③ 生物相容性好。濾紙的主要成分為纖維素，具有良好的生物相容性，可以在其表面固定酶、蛋白質(zhì)和DNA等生物大分子。

④ 檢測背景低。紙張通常是白色，有利于在紙芯片上開展比色分析。

⑤ 后處理簡單，無污染。紙芯片使用完后，可通過簡單安全的燃燒方法進(jìn)行處理，不會對環(huán)境造成污染。

2、微流控芯片的制作技術(shù)

（1）光刻和刻蝕技術(shù)

傳統(tǒng)的用于制作半導(dǎo)體及集成電路芯片的光刻和刻蝕技術(shù)，是微流控芯片加工工藝中最基礎(chǔ)的。它是用光膠、掩膜和紫外光進(jìn)行微細(xì)加工，工藝成熟，已廣泛用于硅、玻璃和石英基片上制作微結(jié)構(gòu)。光刻和刻蝕技術(shù)由薄膜沉積、光刻和刻蝕三個工序組成。復(fù)雜的微結(jié)構(gòu)可通過多次重復(fù)薄膜沉積-光刻-刻蝕這三個工序來完成。

光刻前先要在干凈的基片表面覆蓋一層薄膜，薄膜的厚度為數(shù)埃到幾十微米，這一工藝過程稱之為薄膜沉積。薄膜按性能不同可分為器件工作區(qū)的外延層，限制區(qū)域擴(kuò)張的掩蔽膜，起保護(hù)、鈍化和絕緣作用的絕緣介質(zhì)膜，用作電極引線和器件互連的導(dǎo)電金屬膜等。膜材料常見有二氧化硅、氮化硅、硼磷硅玻璃、多晶硅、電導(dǎo)金屬、光刻抗蝕膠、難熔金屬等。制造加工薄膜的主要方法有氧化、化學(xué)氣相沉積、蒸發(fā)、濺射等。

在薄膜表面均勻地覆蓋上一層光膠，將掩膜上微流控芯片設(shè)計圖案通過曝光成像的原理轉(zhuǎn)移到光膠層上的工藝過程稱為光刻。光刻技術(shù)一般有以下基本工藝過程構(gòu)成：

①基片的預(yù)處理。

通過脫脂、拋光、酸洗、水洗的方法使基片表面凈化，確保光刻膠與基片表面有良好的粘附。

②涂膠。

在經(jīng)過處理的基片表面均勻涂覆一層粘性好、厚度適當(dāng)?shù)墓饪棠z。膠膜太薄，易生成針孔，抗蝕能力差；太厚則不易徹底顯影，同時會降低分辨率。光刻膠的實際厚度與它的粘度有關(guān)，并與甩膠機(jī)的旋轉(zhuǎn)速度的平方根成反比。涂膠方法有旋轉(zhuǎn)涂覆法、刷涂法、浸漬法、噴涂法等。

③前烘。

在一定的溫度下，使光刻膠液中溶劑揮發(fā)，增強(qiáng)光刻膠與基片粘附以及膠膜的耐磨性。前烘的溫度和時間由光致抗蝕劑的種類和厚度決定，常采用電熱恒溫箱、熱空氣或紅外熱源。

前烘溫度和時間要合適，若溫度過高或時間過長會造成顯影時留下底膜或感光靈敏度下降，腐蝕時出現(xiàn)小島；若溫度過低或時間過短，會造成顯影后針孔增加，或產(chǎn)生浮膠、圖形變形等現(xiàn)象。

④曝光。

將已制備好所需芯片圖形的光刻掩膜覆蓋在基片上，用紫外線等透過掩膜對光刻膠進(jìn)行選擇性照射。受光照射的光刻膠發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。在實際操作中，曝光時間由光刻膜、膠膜厚度、光源強(qiáng)度以及光源與基片間距決定。曝光的方式有化學(xué)曝光、接觸式和接近式復(fù)印曝光、光學(xué)投影成像曝光。

⑤顯影。

用光膠配套顯影液通過化學(xué)方法除去經(jīng)曝光的光膠（正光膠）或未經(jīng)曝光的光膠（負(fù)光膠），顯影液和顯影時間的選擇對顯影效果的影響很大。選擇顯影液的原則是，對需要去除的那部分膠膜溶解度大、溶解速度快，對需要保留的那部分溶解度小。顯影時間視光致抗蝕劑的種類、膠膜厚度、顯影液種類、顯影溫度和操作方法而異。

⑥堅膜。

將顯影后的基片進(jìn)行清洗后在一定溫度下烘烤，以徹底除去顯影后殘留于膠膜中的溶劑或水分，使膠膜與基片緊密粘附，防止膠層脫落，并增強(qiáng)膠膜本身的抗蝕能力。堅膜的溫度和時間要合適。

刻蝕是將光膠層上的平面二維圖形轉(zhuǎn)移到薄膜上并進(jìn)而在基片上加工成一定深度微結(jié)構(gòu)的工藝。 

根據(jù)刻蝕劑狀態(tài)不同，可將腐蝕工藝分為濕法刻蝕和干法刻蝕兩大類。濕法刻蝕是通過化學(xué)刻蝕液和被刻蝕物質(zhì)間的化學(xué)反應(yīng)將被刻蝕物質(zhì)剝離下來的刻蝕方法。大多數(shù)濕法刻蝕是不容易控制的各向同性腐蝕。

其特點是選擇比高、均勻性好、對硅片損傷少，幾乎適用于所有的金屬、玻璃、塑料等材料。缺點是圖形保真度不強(qiáng)，橫向腐蝕的同時，往往會出現(xiàn)側(cè)向鉆蝕，以致刻蝕圖形的最少線寬受到限制。

干法刻蝕指利用高能束與表面薄膜反應(yīng)，形成揮發(fā)性物質(zhì)，或直接轟擊薄膜表面使之被腐蝕的工藝。其最大的特點是能實現(xiàn)各向異性刻蝕，即在縱向的刻蝕速率遠(yuǎn)大于橫向刻蝕的速率，從而保證細(xì)小圖形轉(zhuǎn)移后的保真性。干法刻蝕的作用基礎(chǔ)是等離子體。

用光刻的方法加工微流控芯片時，必須首先制造光刻掩模。掩膜的基本功能是基片受到光束照射時，在圖形區(qū)和非圖形區(qū)產(chǎn)生不同的光吸收和透過能力。 用計算機(jī)制圖系統(tǒng)將掩模圖形轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)文件，再通過專用接口電路控制圖形發(fā)生器中的曝光光源、可變光闌、工作臺和鏡頭，在掩模材料上刻出所需的圖形。或用微機(jī)通過CAD軟件將設(shè)計微通道的結(jié)構(gòu)圖轉(zhuǎn)化為圖像文件后，用高分辨率的打印機(jī)將圖像打印到透明薄膜上。此透明薄膜可作為光刻用的掩模, 基本能滿足微流控芯片對掩模的要求。

（2）熱壓法

熱壓法（hot embossing）是一種應(yīng)用較廣泛的快速復(fù)制電泳微通道的芯片制作技術(shù)，適用于PMMA與PC等熱塑性聚合物材料。熱壓法的模具可以是直徑在50 μm以下的金屬絲或是刻蝕有凸突的微通道骨片陽膜，如鎳基陽模、單晶硅陽模、玻璃陽模、微機(jī)械加工的金屬陽模。 此法可大批量復(fù)制，設(shè)備簡單，操作簡便，但所用材料有限。

（3）模塑法

用光刻和刻蝕的方法先制出陽模（所需通道部分突起），澆注液態(tài)的高分子材料，然后將固化后的高分子材料與陽模剝離，得到具有微通道芯片的這種制備微芯片的方法稱為模塑法。模塑法的關(guān)鍵在于模具和高分子材料的選擇，理想的材料應(yīng)相互之間粘附力小，易于脫模。

微通道的陽膜可由硅材料、玻璃、環(huán)氧基SU-8負(fù)光膠和PDMS等制造。硅或玻璃陽膜可采用標(biāo)準(zhǔn)刻蝕技術(shù)。PDMS模具可通過直接澆注于由硅材料、玻璃等材料制的母模上制得。 

澆注用的高分子材料應(yīng)具有低粘度，低固化溫度。在重力作用下，可充滿模子上的微通道和凹槽等處。可用的材料有兩類：固化型聚合物和溶劑揮發(fā)型聚合物。 

雖然模塑法受限于高分子材料，但該法簡便易行，芯片可大批量復(fù)制，且不需要昂貴的設(shè)備，是一個可以制作廉價分析芯片的方法。

（4）注塑法

注塑法的工藝是通過光刻和刻蝕技術(shù)在硅片上刻蝕出電泳芯片陰模，用此陰模進(jìn)行24h左右的電鑄，得到0.5 cm厚的鎳合金模，再將鎳合金模加厚，精心加工制成金屬注塑模具，將此模具安裝在注塑機(jī)上批量生產(chǎn)聚合物微流控芯片基片。

在注塑法制作過程中，模具制作復(fù)雜，技術(shù)要求高，周期長，是整個工藝過程中的關(guān)鍵步驟。一個好的模具可生產(chǎn)30 ~ 50萬張聚合物芯片，重復(fù)性好，生產(chǎn)周期短，成本低廉，適宜于已成型的芯片生產(chǎn)。

（5）LIGA技術(shù)

LIGA是德文Lithographie，Galvanoformung，Abformung三個字的字頭縮寫。LIGA技術(shù)是由光刻、電鑄和塑鑄三個環(huán)節(jié)組成。

準(zhǔn)LIGA技術(shù)是用紫外光光源來代替LIGA技術(shù)中的同步輻射X光深層光刻，然后進(jìn)行后續(xù)的微電鑄和微復(fù)制工藝。它不需要同步輻射X光光刻和特制的X光掩膜板，有利于實現(xiàn)微機(jī)械器件的大批量生產(chǎn)。根據(jù)紫外光深層光刻的工藝路線的不同，準(zhǔn)LIGA技術(shù)又可分為多層光刻—LIGA、硅模深刻蝕—LIGA和SU-8深層光刻—LIGA三類。

（6）激光燒蝕法

激光燒蝕法是一種非接觸式的微細(xì)加工技術(shù)。它可直接根據(jù)計算機(jī)CAD的數(shù)據(jù)在金屬、塑料、陶瓷等材料上加工復(fù)雜的微結(jié)構(gòu)，已應(yīng)用于微模和微通道的加工。  這種方法對技術(shù)設(shè)備要求較高，步驟簡便，而且不需超凈環(huán)境，精度高。但由于紫外激光能量大，有一定的危險，需在標(biāo)準(zhǔn)激光實驗室中進(jìn)行操作，使用安全保護(hù)裝備和防護(hù)眼鏡。

（7）軟光刻

軟光刻（soft lithography）是相對于微制造領(lǐng)域中占據(jù)主導(dǎo)地位的光刻而言的微圖形轉(zhuǎn)移和微制造的新方法，以自組裝單分子層、彈性印章和高聚物模塑技術(shù)為基礎(chǔ)的微細(xì)加工新技術(shù)。它能制造復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)及不規(guī)則曲面；能應(yīng)用于生物高分子、膠體、玻璃、陶瓷等多種材料；沒有相關(guān)散射帶來的精度限制，可以達(dá)到30 nm ~ 1 μm級的微小尺寸； 因此軟光刻是一種便宜、方便，適于實驗室使用的技術(shù)。

軟光刻技術(shù)的核心是彈性模印章，可通過光刻蝕和模塑的方法制得。PDMS是軟光刻中最常用的彈性模印章。軟光刻的關(guān)鍵技術(shù)主要包括微接觸印刷、再鑄模、微傳遞成模、毛細(xì)管成模、溶劑輔助成模等。

軟光刻技術(shù)還存在著一些缺陷，如PDMS固化后有1%的收縮變形，而且在甲苯和乙烷的作用下，深寬比將出現(xiàn)一定的膨脹；PDMS的彈性和熱膨脹性使其很難獲得高的準(zhǔn)確性，也使軟光刻在多層面的微加工中受到限制；由于彈性模太軟，無法獲得大的深寬比，太大或太小的寬深比都將導(dǎo)致微結(jié)構(gòu)的變形或扭曲。

如今微流控芯片已經(jīng)成為涵蓋了從分離分析、化學(xué)合成、醫(yī)學(xué)診斷學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、微生物學(xué)等一系列應(yīng)用研究領(lǐng)域的綜合性交叉學(xué)科。

微流控技術(shù)的應(yīng)用

基于微流控芯片的代表性關(guān)鍵技術(shù)

① 微流控分析芯片是新一代床旁診斷（Point of care testing, POCT）主流技術(shù)，可直接在被檢對象身邊提供快捷有效的生化指標(biāo)，使現(xiàn)場檢測、診斷、治療成為一個連續(xù)的過程；

② 微流控反應(yīng)芯片以液滴為代表，是迄今為止最重要的微反應(yīng)器，在高通量藥物篩選，單細(xì)胞測序等領(lǐng)域顯示了巨大的威力；

③ 微流控細(xì)胞/器官操控芯片是哺乳動物細(xì)胞及其微環(huán)境操控最重要技術(shù)平臺，渴望部分代替小白鼠等動物模型，用于驗證候選藥物，開展藥物毒理和藥理作用研究。

1、新一代床旁診斷（POCT）技術(shù)——Microfluidics-based POCT

POCT可直接在被檢者身邊提供快捷有效的生化指標(biāo)，現(xiàn)場指導(dǎo)用藥，使檢測、診斷、治療成為一個連續(xù)過程，對于疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療具有突破性的意義。

POCT儀器發(fā)展趨勢應(yīng)是小型化、“傻瓜”式，操作簡單，無需專業(yè)人員，直接輸入體液樣本，即可迅速得到診斷結(jié)果，并將信息上傳至遠(yuǎn)程監(jiān)控中心，由醫(yī)生指導(dǎo)保健。目前，市場上有多種即時診斷方法，簡單的流動測試工作沒有流體管理技術(shù)，而當(dāng)測試復(fù)雜性增加時，微流控技術(shù)是必要的。

微流控芯片所具有的多種單元技術(shù)在微小可控平臺上靈活組合和規(guī)模集成的特點已使其成為現(xiàn)代POCT技術(shù)的首選，經(jīng)過近年的發(fā)展，已涌現(xiàn)了一批微流控芯片POCT分子診斷和免疫診斷的成功案例。

POCT-用于免疫檢測主動式微流控芯片

動式微流控技術(shù)與其他POCT技術(shù)的區(qū)別

2、PCR-微流控芯片CE

微型反應(yīng)器是芯片實驗室中常用的用于生物化學(xué)反應(yīng)的結(jié)構(gòu)，如毛細(xì)管電泳、聚合酶鏈反應(yīng)、酶反應(yīng)和DNA 雜交反應(yīng)的微型反應(yīng)器等 。其中電壓驅(qū)動的毛細(xì)管電泳(Capillary Electrophoresis ， CE) 比較容易在微流控芯片上實現(xiàn)，因而成為其中發(fā)展最快的技術(shù)。

它是在芯片上蝕刻毛細(xì)管通道，在電滲流的作用下樣品液在通道中泳動，完成對樣品的檢測分析，如果在芯片上構(gòu)建毛細(xì)管陣列，可在數(shù)分鐘內(nèi)完成對數(shù)百種樣品的平行分析。

國際上公認(rèn)的PCR 產(chǎn)物檢測共有五種方法，按其靈敏度高低順序排列為：毛細(xì)管電泳法、固相雜交法、液相雜交法、高壓液相雜交法和凝膠電泳法(不推薦臨床) 。

微流控芯片CE 以毛細(xì)管電泳為該芯片主體，無需進(jìn)行探針雜交，受檢樣品的信號獲得率接近百分之百。

微流控芯片CE 可檢測15~7500bp范圍的PCR 產(chǎn)物，分辨率可達(dá)20bp ，樣品微量化使擴(kuò)散進(jìn)一步減少，分離效果極好，每孔可供多個不同的PCR 產(chǎn)物作同時分析。

目前其應(yīng)用主要集中在核酸分離和定量、DNA 測序、基因突變和基因差異表達(dá)分析等。另外，蛋白質(zhì)的篩分在微流控芯片中也已有報道針對病原微生物基因組的特征性片段、染色體DNA 的序列多態(tài)型基因變異的位點及特征等，設(shè)計和選擇合適的核酸探針，經(jīng)PCR 擴(kuò)增后檢測，就能獲得病原微生物種屬、亞型、毒力、抗藥、致病、同源性、多態(tài)型、變異和表達(dá)等信息，為疾病的診斷和治療提供一個很好的切入點。

自1992 年微流控芯片CE 首次報道以來，進(jìn)展很快。首臺商品儀器是微流控芯片CE ( 生化分析儀，Aglient) ，可提供用于核酸及蛋白質(zhì)分析的微流控芯片產(chǎn)品。

3、哺乳動物細(xì)胞及其微環(huán)境操控平臺——微流控芯片仿生實驗室

由于微流控芯片的構(gòu)件尺寸和細(xì)胞吻合，并可同時測定物理量、化學(xué)量和生物量，它已成為對哺乳動物細(xì)胞及其微環(huán)境進(jìn)行操控的最具潛力的平臺。

目前已可以構(gòu)建微米量級且相對封閉的三維細(xì)胞培養(yǎng)、分選、裂解等操作單元，并把這些單元成功延伸到組織和器官。

器官芯片是一種更接近仿生體系的模式，可在一塊幾平方厘米的芯片中培養(yǎng)各種活體細(xì)胞，形成組織器官，乃至由不同器官芯片進(jìn)一步組成活體芯片，從而模擬一個活體的行為并研究活體中整體和局部的種種關(guān)系。

在藥學(xué)領(lǐng)域，器官芯片將被部分替代小白鼠等模型動物，用于驗證候選藥物，開展毒理和藥理作用研究。

細(xì)胞培養(yǎng)微流控芯片

微流控芯片技術(shù)作為一種新興的技術(shù)手段，已經(jīng)從最初單純的毛細(xì)管電泳的微型化技術(shù)，演變成為一種涵蓋了從基礎(chǔ)生物技術(shù)到生物醫(yī)學(xué)診斷等各個領(lǐng)域的富有活力的工具性方法平臺。

隨著微流控芯片技術(shù)的不斷發(fā)展，微流控芯片技術(shù)與其他的代表性技術(shù)會在更為廣泛的研究領(lǐng)域中交叉滲透，快速發(fā)展，而且也會更加直接地深入到人們的日常生活甚至平常使用的器件當(dāng)中。

阻礙微流控技術(shù)發(fā)展的瓶頸包括制造加工、集成度以及與宏觀系統(tǒng)的接口等應(yīng)用方面的問題。今后微流控芯片會朝著分析成分的多樣化、制作基材的多樣化、研究方法的多樣化和系統(tǒng)的微型化與集成化的方向發(fā)展。

集中在大規(guī)模、高通量、低消耗的生命科學(xué)和分析化學(xué)實驗中，包括單細(xì)胞培養(yǎng)與分析、干細(xì)胞操控與培養(yǎng)、單分子生物物理學(xué)、高通量的細(xì)胞與分子生物學(xué)篩選實驗、藥物發(fā)現(xiàn)、高通量合成生物學(xué)、高通量測序技術(shù)、單細(xì)胞基因組學(xué)等。