本文全面介紹了在線清洗工作站的設計原理,從清洗驗證的角度系統分析了在線清洗的優勢與可實現性,為制藥行業配液系統的清洗工藝提供了一個很好的選擇.
制藥配液系統在藥品生產和生物技術領域應用廣泛，采用安全可靠的清洗技術去除制藥配液系統中的殘留物至關重要。CIP（Clean In Place，在線清洗）是指不拆卸制藥配液生產設備，在密閉的條件下將配液系統清洗干凈的方法，與傳統的COP（Clean Out of Place，定位外清洗）方法相比，CIP清洗方法具有清洗效果可重復得到驗證、節省操作時間、提高生產效率、節省勞動力、安全可靠、節省清洗用水、清洗程序可調、環保節能、便于安裝和操作、可實現模塊化生產和工廠驗收測試等優勢。 清洗原理 清洗的主要原理是向設備表面的殘留物施加熱能、機械能和化學能，在這些能量的共同作用下實現設備的清洗。溫度、機械作用、化學作用和時間是清洗過程中的4個基本要素，為實現清洗的目的，上述4個要素缺一不可且相互影響、互為補充，見圖1。 溫度 研究表明，溫度每升高10℃，化學反應速度會提高1.5~2倍，清洗速度也會相應提高。圖2顯示了清洗溫度與清洗時間的關系，適當增加溫度有助于節省清洗時間，當溫度超過80℃后，清洗時間基本無變化，因此，綜合能耗與清洗效果綜合考慮，CIP程序常選擇60~70℃為標準清洗溫度。 機械作用 清洗的機械作用主要通過流量和壓力來實現，處于湍流狀態的清洗過程能有效去除系統殘留物。清洗效果與所選擇的清洗球密切相關，目前，在常規配液系統中，旋轉洗球和切線出水洗球以其經濟、節能、省水等多種優勢得到了制藥工程行業的廣泛推廣。 清洗效果與系統死角密切相關，死角的清洗驗證表明（圖3）：適當增加系統流速對清洗效果影響顯著；同時，系統死角控制的越小，所需的清洗流速越低。為保證制藥配液系統有一個良好的清洗效果，企業需嚴格遵從“3D死角原則”，例如，生物制藥行業常采用無死角的多通路閥門設計理念來有效杜絕系統交叉污染。工程上，清洗流速一般控制在1.5~2m/s，清洗流量經驗值一般為4~12L/min/m2（罐體內表面積）。 化學作用 適當提高清洗劑濃度可有效縮短清洗時間或彌補清洗溫度的不足。目前，制藥配液系統應用的清洗劑主要分為酸性清洗劑和堿性清洗劑兩大類。堿類洗滌劑（例如1%~3% NaOH）對含蛋白質較高的污物有很好的去除作用；酸類洗滌劑（例如1%~2% HNO3）對堿性清洗劑不能去除的頑垢有較好效果，酸類洗滌劑對金屬有一定的腐蝕性，使用后需及時中和并用清水沖洗干凈。 時間 在保證清洗效果的情況下，縮短清洗時間對提高生產效率至關重要，清洗時間取決于污垢性質、化學作用、機械作用、溫度、死角和表面拋光度等多個因素影響。例如，電解拋光的罐體能有效節省清洗時間（圖4）。每套配液系統所需的清洗時間均會有所不同，實際所需清洗時間可在PQ（性能確認）階段確認。 CIP系統最早于上世紀50年代在美國的乳品行業得到應用。1955年，CIP系統與自動化控制系統相結合，有效解決了清洗效果的穩定性和重現性，使其在制藥行業得到了廣泛推廣。CIP工作站是一套固定的在線清洗裝置，采用觸摸操作模式、可自動調節清洗時間、清洗劑濃度、清洗溫度、清洗流速等參數，所有操作均可記錄在案，便于認證。 根據工作站罐體數量，CIP工作站可分為單罐CIP系統、雙罐CIP系統和多罐CIP系統（如下表），制藥企業可結合實際需求合理選擇。 根據清洗劑的使用方式，CIP工作站可分為單批次使用CIP系統、重復使用CIP系統。單批次使用CIP工作站的清洗劑即配即用，可完全杜絕清洗劑帶來的交叉污染，得到了大多數制藥企業的青睞，例如在發酵類生物制品、凍干制劑和血液制品中，雙罐CIP工作站應用廣泛（圖5）。在無菌原料藥、化藥類、中藥類無菌制劑中，清洗所帶來的產品交叉污染風險相對較小，部分企業也會選擇三罐或多罐CIP系統用于配液系統的在線清洗，以便節省清洗劑和清洗用水等運行投資。 CIP工作站推薦采用專業的三維設計軟件進行框架模塊化設計并指導組裝。模塊化設計有可利于實現工廠性能測試、節省占地面積、美觀大方且便于操作，完全符合美國ASME BPE的設計理念。CIP工作站的分配框架系統主要由如下元器件組成：清洗液儲罐、終淋水儲罐、帶變頻控制的CIP供給泵、換熱器及其加熱調節裝置、取樣閥、隔膜閥、管道管件、溫度傳感器、壓力傳感器、電導率傳感器、清洗劑濃度傳感器、濃酸與濃堿加藥裝置、在線監測儀器、備壓閥及其配套的集成控制系統（含控制柜、I/O模塊、觸摸屏、有紙記錄儀等），CIP工作站需記錄如下重要指標：清洗劑濃度、CIP流量、CIP壓力、終淋電導率、清洗劑溫度和清洗時間。根據實際需求，還可將CIP回流泵集成在分配框架中。圖6為筆者實踐的一個典型的CIP工作站分配框架系統。 標準CIP工作站的清洗流程主要包括預沖洗、清洗劑循環清洗和最終沖淋，實踐表明，增加無菌壓縮空氣吹掃程序能有效節省清洗時間和清洗用水。2010版藥品生產質量管理規范（2010版GMP規范）在《附錄1：無菌藥品》中明確規定：無菌藥品配制系統的終淋水應符合注射用水的質量標準。CIP工作站可通過回路電導率傳感器進行系統清洗終點的自動判定。 總結 CIP工作站結合過程分析技術（PAT）已成為制藥行業非常成熟的在線清洗方法，隨著新版GMP和新版藥典的正式頒布，我國制藥行業對配液系統設計、安裝和產品質量等方面的要求更加嚴格，CIP工作站將在國內配液系統清洗中得到更加廣泛的應用。
